COMUNICACIÓN ORAL | 20 noviembre 2014, jueves | Hora: 08:00
AUTORES
Calpena Corpas, Eduardo 1; Pla Martín, David 2; Lupo Barretta, Vincenzo 3; Márquez Infante, Celedonio 4; Rivas Infante, Eloy 5; Sivera Mascaró, Rafael 6; Sevilla Mantecón, Teresa 6; Palau Martínez, Francesc 2; Espinós Armero, Carmen 3
CENTROS
1. Servicio de Genética. Centro de Investigación Príncipe Felipe; 2. Unidad de Genética y Medicina Molecular. Centro de Investigación Príncipe Felipe (CIPF); 3. Unidad de Genética y Genómica de Enfermedades Neuromusculares. Centro de Investigación Príncipe Felipe (CIPF); 4. Servicio de Neurología. Hospital Virgen del Rocío; 5. Servicio: Anatomía Patológica. Hospital Virgen del Rocío; 6. Servicio de Neurología. Hospital Universitari i Politècnic La Fe
OBJETIVOS
La mutación GDAP1 p.R120W es responsable de la mayoría de casos de neuropatía de Charcot-Marie-Tooth tipo 2K (CMT2K) que cursa con una notable heterogeneidad clínica. El objetivo de este trabajo es la identificación de modificadores genéticos que puedan participar del fenotipo y explicar dicha heterogeneidad.
MATERIAL Y MÉTODOS
Selección de genes candidatos a modificadores funcionales de GDAP1 mediante estudio genómico comparativo y según criterios funcionales. Cribado mutacional del gen candidato en 24 pacientes con portadores de GDAP1 p.R120W. Análisis de expresión en tejidos de ratón. Estudios celulares de colocalización. Ensayos funcionales relacionados con la entrada capacitativa de calcio (store-operated calcium entry, SOCE).
RESULTADOS
Mediante estudio genómico comparativo seleccionamos un gen candidato que actuaría como modificador funcional de GDAP1. Este modificador se expresa en sistema nervioso periférico y su sobreexpresión rescata defectos presentes en el modelo de silenciamiento de GDAP1. En un paciente portador del cambio GDAP1 p.R120W con un cuadro clínico severo, hemos identificado un cambio en el gen modificador. Los estudios celulares y funcionales han demostrado que la combinación de ambas mutaciones empeora drásticamente la actividad SOCE lo que podría explicar el cuadro clínico más grave de este paciente.
CONCLUSIONES
La identificación de un modificador funcional de GDAP1 nos permite comprender el mecanismo de enfermedad asociado a las formas de CMT debidas a mutaciones en GDAP1 en general, y en CMT2K en particular. Financiación: ISCIII (IR11/TREAT-CMT y CP08/00053) cofinanciado por FEDER y CIBERER.
