COMUNICACIÓN ORAL | 18 noviembre 2014, martes | Hora: 15:30

AUTORES

Malhotra , Sunny; Agulló Rueda, Luis; Montalban Gairín, Xavier; Comabella López, Manuel

CENTROS

Servicio: Neuroinmunología Clínica. Hospital Universitari Vall d'Hebron

OBJETIVOS

Investigar los cambios funcionales asociados al receptor 1 del TNF (TNF-R1) con la mutación R92Q, mediante aproximaciones de dinámica molecular y medición de la expresión de mediadores intracelulares implicados en los procesos de apoptosis y proliferación.

MATERIAL Y MÉTODOS

Los niveles de expresión de TRAF2 (TNF receptor-associated factor 2) y CASP3 (caspasa 3) se determinaron mediante PCR en células mononucleares de sangre periférica de 61 pacientes con EM no tratados, 9 pacientes portadores heterozigotos para la mutación R92Q, y 52 pacientes sin la mutación. Se construyeron modelos a partir de los dominios extracelulares del TNF-R1 con y sin la mutación, de su forma aislada y tras unión a TNF. Estas estructuras fueron sometidas a 50ns de dinámica molecular.

RESULTADOS

Se observó un aumento significativo en la expresión génica de CASP3 (p=0,01) y una tendencia para TRAF2 (p=0,07) en portadores de la mutación R92Q. Los estudios de dinámica molecular revelaron que la mutación R92Q aumentó el área de contacto entre receptor y el TNF (nativo=1070, mutado=1388 Å2) y disminuyó la distancia entre ellos (de 28.7 a 27.9 Å), mientras que aumentaron las energías de interacción de Van der Waals (-72 y 94 Kcal/mol) y electrostática (-314 y -375 Kcal/mol).

CONCLUSIONES

Los cambios funcionales asociados con el receptor mutado sugieren una interacción mas fuerte entre el receptor y el ligando y una potenciación de la señalización a través del TNF. Dichos cambios podrían estar relacionados con la modulación del curso clínico descrita en pacientes con EM portadores de la mutación R92Q del TNF-R1.